Cell Research‖索拉非尼誘發HFSR的機制研究

來源: 山東維真生物科技有限公司   2021-2-1   訪問量:156評論(0)

索拉非尼 (Sorafenib )是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑,可以靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶等,具有抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用,已被批準用于晚期肝細胞癌、晚期腎細胞癌和轉移性甲狀腺癌患者的治療。對于大多數患者來說,索拉非尼都是一種可以產生良好療效的藥物,但是索拉非尼所誘發的不良反應——高發生率的手足皮膚反應(hand-foot skin reaction,HFSR)仍限制了其臨床應用,多項臨床試驗報告表明,索拉非尼所致的HFSR的發病率在30%到76%不等。

HFSR以掌和足底角化過度(角質層增厚)為特征,通常是由角質形成細胞的表皮穩態異常引起的,包括過度增殖和過度分化,因而角質形成細胞功能障礙在很大程度上被認為是索拉非尼誘導HFSR的主要原因。但是基于這一概念的干預策略后續被研究者證明是無效的,例如,通過預防性去除過度角化區,使用保濕霜來控制足底的過度角化,給患者更換軟鞋或者軟鞋墊等方式,這些措施對于嚴重HFSR患者的緩解作用甚微。所以對于重度的HFSR患者,仍需要減少索拉非尼劑量或中斷使用,降低所帶來的極大的HFSR副反應。但減少或者中斷索拉非尼的使用,不僅會降低癌癥治療效果,甚至會導致癌癥的惡化。由于目前對藥物引發皮膚毒性的潛在機制知之甚少,因此迫切需要基于索拉非尼誘導HFSR的潛在機制開發出有效的干預措施。



2020年,浙江大學和杭州市第一人民醫院研究團隊在《Cell Research》(IF=20.507)上聯合發表了題為“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand-foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究論文。該研究揭示了血管內皮細胞促進角質形成細胞角質化的機制,并為索拉非尼誘發的HFSR提供了潛在的治療策略。

本研究中,研究者證實了血管內皮細胞是索拉非尼誘發HFSR的主要細胞靶點,血管內皮細胞釋放的可溶性肝素結合表皮生長因子s-HBEGF激活了角質形成細胞上的表皮生長因子受體(epidergrowth factor receptor,EGFR),促進下游JNK2蛋白的磷酸化,進而穩定了角質形成細胞中必不可少的角化誘導劑SIRT1,并最終引起HFSR的發生。此外,研究人員進一步證明了SIRT1抑制劑煙酰胺可以逆轉索拉非尼誘發的HFSR。從體內細胞實驗到動物實驗,再到初步臨床研究,研究人員成功應用SIRT1抑制劑煙酰胺顯著改善了10余例服用索拉非尼導致HFSR的患者癥狀,揭示了煙酰胺可能是一種很有前途的抗索拉非尼誘發HFSR的臨床治療方法。

索拉非尼誘發HFSR的機制示意圖

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